Çığır açan prospektif çalışma: PCR bazlı kan ctDNA metilasyon teknolojisi, kolorektal kanser için yeni bir MRD sürveyansını açar

Son zamanlarda, Jama Oncology (33.012 IF), Fudan Üniversitesi Kanser Hastanesi'nden Prof. Cai Guo-Ring ve Şangay Jiao Tong Üniversitesi Tıp Fakültesi Renji Hastanesi'nden Prof. Cai Guo-Ring ekibi tarafından önemli bir araştırma sonucu [1] yayınladı. Kunyuan Biyolojisi ile İşbirliği: “Moleküler artık hastalığın erken saptanması ve evre I ila III için risk tabakalaşması, dolaşımdaki tümör DNA metilasyonu ve Risk tabakalaşması) ”. Bu çalışma, dünyadaki PCR bazlı kan ctDNA multigen metilasyon teknolojisini uygulayan ilk çok merkezli çalışmadır, kolorektal kanser nüks tahmini ve nüks izleme için, daha uygun maliyetli bir teknik yol ve çözüm sağlayan mevcut MRD tespit teknolojisi yöntemlerine kıyasla, mevcut MRD algılama teknolojisi yöntemlerine kıyasla Kolorektal kanser nüks tahmini ve izlemesinin klinik kullanımını büyük ölçüde iyileştirmek ve hastanın hayatta kalmasını ve yaşam kalitesini önemli ölçüde iyileştirmek. Çalışma ayrıca dergi ve editörleri tarafından yüksek oranda değerlendirildi ve bu sayıda kilit bir öneri makalesi olarak listelendi ve İspanya'dan Profesör Juan Ruiz-Bañobre ve ABD'den Profesör Ajay Goel bunu gözden geçirmeye davet edildi. Çalışma, Amerika Birleşik Devletleri'nde önde gelen bir biyomedikal medya olan GenomeWeb tarafından da bildirildi.

Kolorektal kanser (CRC), Çin'deki gastrointestinal sistemin yaygın bir malign tümörüdür. 2020 Uluslararası Kanser Araştırma Ajansı (IARC) verileri, Çin'deki 555.000 yeni vakanın dünyanın yaklaşık 1/3'ünü oluşturduğunu ve insidans oranının Çin'deki ortak kanserlerin ikinci yerine atladığını; 286.000 ölüm, Çin'de kanser ölümlerinin beşinci en yaygın nedeni olarak dünyanın yaklaşık 1/3'ünü oluşturuyor. Çin'de beşinci ölüm nedeni. Teşhis edilen hastalar arasında TNM aşamalarının I, II, III ve IV'ün sırasıyla% 18.6,% 42.5,% 30.7 ve% 8.2 olması dikkat çekicidir. Hastaların% 80'inden fazlası orta ve geç aşamalardadır ve% 44'ünde karaciğer ve akciğer için aynı anda veya heterokronik uzak metastazlara sahiptir, bu da hayatta kalma dönemini ciddi şekilde etkileyen, sakinlerimizin sağlığını tehlikeye atar ve ağır sosyal ve ekonomik neden olur yük. Ulusal Kanser Merkezi'nin istatistiklerine göre, Çin'de kolorektal kanser tedavisi maliyetindeki ortalama yıllık artış, yaklaşık% 6,9 ila% 9,2'dir ve bir yıl içinde hastaların kişisel sağlık harcamaları, aile geliri. Kanser hastaları hastalıktan muzdariptir ve aynı zamanda büyük ekonomik baskı altında [2].
Kolorektal kanser lezyonlarının yüzde doksanı cerrahi olarak çıkarılabilir ve tümör ne kadar erken tespit edilirse, radikal cerrahi rezeksiyondan sonra beş yıllık sağkalım oranı ne kadar yüksek olur, ancak radikal rezeksiyon sonrası genel nüks oranı hala%30'dur. Çin popülasyonundaki kolorektal kanserin beş yıllık sağkalım oranları, I, II, III ve IV aşamaları için sırasıyla% 90.1,% 72.6,% 53.8 ve% 10.4'tür.
Minimal artık hastalık (MRD), radikal tedaviden sonra tümör nüksünün önemli bir nedenidir. Son yıllarda, katı tümörler için MRD tespit teknolojisi hızla ilerlemiştir ve birkaç ağır gözlemsel ve girişimsel çalışmalar, postoperatif MRD durumunun postoperatif kolorektal kanserin nüks riskini gösterebileceğini doğrulamıştır. CTDNA testi, yüksek numune erişilebilirliği ve tümör heterojenliğinin üstesinden gelme ile noninvaziv, basit, hızlı olma avantajlarına sahiptir.
ABD kolon kanseri için ABD NCCN kılavuzları ve kolorektal kanser için Çin CSCO kılavuzları, postoperatif nüks riski belirleme ve kolon kanserinde adjuvan kemoterapi seçimi için CTDNA testi, evre II olan hastalar için adjuvan tedavi kararlarına yardımcı olmak için prognostik ve öngörücü bilgiler sağlayabileceğini belirtmektedir. veya III kolon kanseri. Bununla birlikte, mevcut çalışmaların çoğu, kanser hastaları arasında hafif bir genellenebilirlik ve düşük prevalans eksikliği olan karmaşık bir süreci, uzun teslim süresi ve yüksek maliyet [3] olan yüksek verimli sekanslama teknolojisine (NGS) dayanan ctDNA mutasyonlarına odaklanmaktadır.
Evre III kolorektal kanser hastaları durumunda, NGS bazlı CTDNA dinamik izleme tek bir ziyaret için 10.000 dolara kadar maliyetlidir ve iki haftaya kadar bir bekleme süresi gerektirir. Bu çalışmada çokgen metilasyon testi olan Colonaiq®, hastalar maliyetin onda birinde dinamik ctDNA izlemeye sahip olabilir ve iki gün gibi kısa bir sürede bir rapor alabilirler.
Çin'de her yıl 560.000 yeni kolorektal kanser vakasına göre, esas olarak evre II-III kolorektal kanseri olan klinik hastalar (oran yaklaşık%70'dir) dinamik izleme için daha acil bir talebe sahiptir, daha sonra MRD dinamik izlemesinin pazar büyüklüğüne göre Kolorektal kanser her yıl milyonlarca insana ulaşır.
Araştırma sonuçlarının önemli bilimsel ve pratik öneme sahip olduğu görülebilir. Büyük ölçekli prospektif klinik çalışmalar yoluyla, PCR bazlı kan ctDNA multigen metilasyon teknolojisinin kolorektal kanser nüks tahmini ve nüks izleme için hem duyarlılık, zamanlılık hem de maliyet etkinliği ile kullanılabileceğini, daha fazla kanser hastasına fayda sağlamak için daha iyi sağlanabileceğini doğrulamıştır. . Çalışma, erken tarama ve tanıda klinik uygulama değeri merkezi bir klinik çalışma ile doğrulanmış olan Kuny tarafından geliştirilen kolorektal kanser için çok genli bir metilasyon testi olan Colonaiq®'e dayanmaktadır.
2021'de gastrointestinal hastalıklar alanındaki en iyi uluslararası dergi olan Gastroenteroloji (IF33.88), Fudan Üniversitesi Zhongshan Hastanesi, Fudan Üniversitesi Kanser Hastanesi ve diğer yetkili tıbbi kurumların Kunyan Biyolojisi ile birlikte çok merkezli araştırma sonuçlarını onayladı. Koloniq® Changaiq®'in erken tarama ve kolorektal kanserin erken teşhisinde mükemmel performansı ve başlangıçta IT'yi araştırdı Ayrıca kolorektal kanserin prognoz izlenmesindeki potansiyel uygulamayı araştırır.

Risk tabakalaşmasında ctDNA metilasyonunun klinik uygulamasını daha da doğrulamak, tedavi kararlarına rehberlik eden tedavi kararları ve evre I-III kolorektal kanserde erken nüks izlemesi, radikal cerrahi uygulanan ve kan örnekleri toplayan evre I-III kolorektal kanseri olan 299 hastayı içeriyordu. Ameliyattan bir hafta önce, ameliyattan bir ay sonra ve dinamik kan için postoperatif adjuvan tedavide her takip noktası (üç ay arayla) test.
İlk olarak, ctDNA testinin, ameliyat öncesi ve postoperatif olarak kolorektal kanser hastalarında nüks riskini öngörebileceği bulunmuştur. Preoperatif ctDNA-pozitif hastalar, ameliyat öncesi preoperatif ctDNA-negatif hastalardan daha yüksek bir postoperatif nüks olasılığı vardı (% 22.0>% 4.7). Erken postoperatif ctDNA testi hala nüks riskini öngörmüştür: radikal rezeksiyondan bir ay sonra, ctDNA-pozitif hastaların tekrarlama olasılığı negatif hastalardan 17.5 kat daha fazladır; Ekip ayrıca, nüksetmeyi tespit etmede (AUC = 0.849) birleşik ctDNA ve CEA testinin biraz iyileştirilmiş performansın (AUC = 0.839) tek başına teste kıyasla anlamlı olmadığını buldu (AUC = 0.839) Fark tek başına ctDNA ile karşılaştırıldığında anlamlı değildi (AUC = 0.839) 0.839).
Risk faktörleri ile birlikte klinik evreleme şu anda kanser hastalarının risk sınıflandırması için ana temeldir ve mevcut paradigmada, çok sayıda hasta hala tekrarlamaktadır [4] ve aşırı tedavi ve daha iyi tabakalaşma araçlarına acil bir ihtiyaç vardır. Klinikte yetersiz tedavi bir arada var. Buna dayanarak, ekip evre III kolorektal kanseri olan hastaları klinik nüks risk değerlendirmesine (yüksek risk (T4/ N2) ve düşük risk (T1-3N1)) ve adjuvan tedavi süresine (3/6 ay) dayanan farklı alt gruplara sınıflandırdı. Analiz, ctDNA-pozitif hastaların yüksek riskli alt grubundaki hastaların altı aylık adjuvan tedavi almaları halinde daha düşük bir nüks oranına sahip olduklarını; CtDNA pozitif hastaların düşük riskli alt grubunda, adjuvan tedavi döngüsü ile hasta sonuçları arasında anlamlı bir fark yoktu; CTDNA-negatif hastalarda ctDNA pozitif hastalardan önemli ölçüde daha iyi bir prognoza ve daha uzun bir postoperatif nüks içermeyen periyot (RFS) vardı; Evre I ve düşük riskli evre II kolorektal kanser tüm ctDNA-negatif hastaların iki yıl içinde nüks olmadığı; Bu nedenle, ctDNA'nın klinik özelliklerle entegrasyonunun risk tabakalaşmasını daha da optimize etmesi ve nüksü daha iyi tahmin etmesi beklenmektedir.

Şekil 1. Kolorektal kanser nüksünün erken saptanması için POM1'de plazma ctDNA analizi
Dinamik ctDNA testinin diğer sonuçları, pozitif dinamik ctDNA testi olan hastalarda nüks riskinin, kesin tedaviden sonra (radikal cerrahi + adjuvan tedaviden sonra) hastalık nüks izleme fazı sırasında negatif ctDNA'lı hastalara göre anlamlı derecede yüksek olduğunu gösterdi (Şekil 3ACD), (Şekil 3ACD), ve bu ctDNA, görüntülemeden 20 ay önce tümör nüksünü gösterebilir (Şekil 3B), hastalık nüksünün erken saptanması olasılığını sunar ve zamanında müdahale.

Şekil 2. Kolorektal kanser nüksünü tespit etmek için uzunlamasına kohorta dayanan ctDNA analizi

“Kolorektal kanserde çok sayıda translasyon tıbbı çalışması disipline öncülük eder, özellikle ctDNA bazlı MRD testi, nüks riski tabakalaşmasını sağlayarak, tedavi kararlarını yönlendirerek ve erken nüks izlemeyi sağlayarak kolorektal kanser hastalarının postoperatif tedavisini geliştirme potansiyelini göstermektedir.

Mutasyon tespiti üzerinde yeni bir MRD markeri olarak DNA metilasyonunun seçilmesinin avantajı, tümör dokularının bütün genom sekanslama taramasını gerektirmemesidir, doğrudan kan testi için kullanılır ve normalden kaynaklanan somatik mutasyonların tespiti nedeniyle yanlış pozitif sonuçları önler. Dokular, iyi huylu hastalıklar ve klonal hematopoez.
Bu çalışma ve diğer ilgili çalışmalar, CTDNA bazlı MRD testinin, evre I-III kolorektal kanserin nüksü için en önemli bağımsız risk faktörü olduğunu ve adjuvan tedavinin “artış” ve “düşürülmesi” dahil olmak üzere tedavi kararlarına rehberlik etmek için kullanılabileceğini doğrulamaktadır. MRD, evre I-III kolorektal kanser için ameliyat sonrası nüks için en önemli bağımsız risk faktörüdür.
MRD alanı, epigenetik (DNA metilasyonu ve fragmantomik) ve genomiklere (ultra derin hedefli sekanslama veya tüm genom sekanslama) dayalı bir dizi yenilikçi, son derece hassas ve spesifik deneyle hızla gelişmektedir. Colonaiq®'in büyük ölçekli klinik çalışmalar düzenlemeye devam etmesini bekliyoruz ve erişilebilirliği, yüksek performansı ve karşılanabilirliği birleştiren ve rutin klinik uygulamada yaygın olarak kullanılabilen MRD testinin yeni bir göstergesi olabilir. ”
Referanslar
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Erken Tespit Moleküler artık hastalık ve evre I ila III kolorektal kanser için risk tabakalaşması, dolaşımdaki tümör DNA metilasyonu yoluyla. Jama Oncol. 2023 Nisan 20.
[2] “Çin popülasyonunda kolorektal kanser hastalığı yükü: Son yıllarda değişti mi? , Çin Epidemiyoloji Dergisi, Cilt. 41, No. 10, Ekim 2020.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al. Lokalize kolon kanserinde minimal kalıntı hastalığı izlemek için dolaşımdaki tumor DNA'nın yeni nesil dizilimi. Ann Oncol. 1 Kasım 2019; 30 (11): 1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Metastatik olmayan kolon kanseri, yeni standartlar ve perspektifler için adjuvan tedavinin rafine edilmesi. Kanser Tedavisi Rev. 2019; 75: 1-11.