Çığır açan ileriye dönük çalışma: PCR tabanlı kan ctDNA metilasyon teknolojisi, kolorektal kanser için MRD sürveyansında yeni bir çağ açıyor

Yakın zamanda JAMA Onkoloji (IF 33.012), Fudan Üniversitesi Kanser Hastanesi'nden Prof. Cai Guo-ring ve Şanghay Jiao Tong Üniversitesi Tıp Fakültesi Renji Hastanesi'nden Prof. Wang Jing'den oluşan ekip tarafından önemli bir araştırma sonucunu [1] yayınladı. KUNYUAN BİYOLOJİ ile işbirliği: “Dolaşımdaki Tümör DNA Metilasyonu ve Riski Yoluyla Moleküler Kalıntı Hastalığın Erken Tespiti ve Evre I ila III Kolorektal Kanser için Risk Sınıflandırması Tabakalaşma)”. Bu çalışma, kolorektal kanser nüks tahmini ve nüks izleme için PCR bazlı kan ctDNA multigen metilasyon teknolojisini uygulayan dünyadaki ilk çok merkezli çalışma olup, beklenen mevcut MRD tespit teknolojisi yöntemleriyle karşılaştırıldığında daha uygun maliyetli bir teknik yol ve çözüm sunmaktadır. kolorektal kanser nüksünün tahmini ve izlenmesinin klinik kullanımını büyük ölçüde geliştirmek ve hastanın hayatta kalmasını ve yaşam kalitesini önemli ölçüde iyileştirmek. Çalışma aynı zamanda dergi ve editörleri tarafından da yüksek düzeyde değerlendirildi ve bu sayıda önemli bir öneri makalesi olarak listelendi ve İspanya'dan Profesör Juan Ruiz-Bañobre ve Amerika Birleşik Devletleri'nden Profesör Ajay Goel, çalışmayı incelemeye davet edildi. Çalışma aynı zamanda Amerika Birleşik Devletleri'nin önde gelen biyomedikal medyası olan GenomeWeb tarafından da bildirildi.

Kolorektal kanser (CRC), Çin'de gastrointestinal sistemin yaygın bir malign tümörüdür. 2020 Uluslararası Kanser Araştırma Ajansı (IARC) verileri, Çin'deki 555.000 yeni vakanın dünyanın yaklaşık 1/3'ünü oluşturduğunu ve görülme oranının Çin'deki yaygın kanserler arasında ikinci sıraya yükseldiğini gösteriyor; 286.000 ölüm dünyanın yaklaşık 1/3'ünü oluşturuyor ve Çin'deki kanser ölümlerinin en yaygın beşinci nedeni konumunda. Çin'deki beşinci ölüm nedeni. Tanı alan hastalarda TNM evre I, II, III ve IV'ün sırasıyla %18,6, %42,5, %30,7 ve %8,2 olması dikkat çekicidir. Hastaların %80'den fazlası orta ve geç evrede olup, %44'ünün karaciğer ve akciğere eş zamanlı veya heterokronik uzak metastazları vardır ve bu durum yaşam süresini ciddi şekilde etkiler, bölge sakinlerimizin sağlığını tehlikeye atar, sosyal ve ekonomik açıdan ağır yük oluşturur. yük. Ulusal Kanser Merkezi'nin istatistiklerine göre, Çin'de kolorektal kanser tedavisinin maliyetindeki ortalama yıllık artış yaklaşık %6,9 ila %9,2 arasında olup, tanı konulduktan sonraki bir yıl içinde hastaların kişisel sağlık harcamaları, tedavi maliyetinin %60'ını karşılayabilmektedir. aile geliri. Kanser hastaları hastalıktan muzdariptir ve aynı zamanda büyük ekonomik baskı altındadır [2].
Kolorektal kanser lezyonlarının yüzde doksanı cerrahi olarak çıkarılabilir ve tümör ne kadar erken tespit edilirse, radikal cerrahi rezeksiyondan sonra beş yıllık hayatta kalma oranı o kadar yüksek olur, ancak radikal rezeksiyondan sonra genel nüks oranı hala %30 civarındadır. Çin popülasyonunda kolorektal kanserde beş yıllık hayatta kalma oranları, evre I, II, III ve IV için sırasıyla %90,1, %72,6, %53,8 ve %10,4'tür.
Minimal rezidüel hastalık (MRD), radikal tedaviden sonra tümör nüksünün önemli bir nedenidir. Son yıllarda, katı tümörler için MRD tespit teknolojisi hızlı bir şekilde ilerlemiştir ve birçok ağır gözlemsel ve girişimsel çalışma, ameliyat sonrası MRD durumunun, kolorektal kanserin ameliyat sonrası tekrarlama riskini gösterebileceğini doğrulamıştır. ctDNA testi noninvaziv, basit, hızlı, yüksek numune erişilebilirliği ve tümör heterojenliğinin üstesinden gelme gibi avantajlara sahiptir.
Kolon kanseri için ABD NCCN kılavuzları ve kolorektal kanser için Çin CSCO kılavuzları, kolon kanserinde postoperatif nüks riskinin belirlenmesi ve adjuvan kemoterapi seçimi için ctDNA testinin, evre II hastalar için adjuvan tedavi kararlarına yardımcı olmak üzere prognostik ve öngörücü bilgiler sağlayabileceğini belirtmektedir. veya III kolon kanseri. Bununla birlikte, mevcut çalışmaların çoğu, karmaşık bir sürece, uzun teslim süresine ve yüksek maliyete [3] sahip, hafif bir genellenebilirlik eksikliği ve kanser hastaları arasında düşük prevalansı olan yüksek verimli sıralama teknolojisine (NGS) dayanan ctDNA mutasyonlarına odaklanmaktadır.
Evre III kolorektal kanser hastalarında, NGS tabanlı ctDNA dinamik izlemenin maliyeti tek bir ziyaret için 10.000 ABD Dolarına kadar çıkmaktadır ve iki haftaya kadar bir bekleme süresi gerektirmektedir. Bu çalışmadaki multigen metilasyon testi ColonAiQ® ile hastalar, maliyetin onda biri karşılığında dinamik ctDNA takibine sahip olabiliyor ve iki gün gibi kısa bir sürede rapor alabiliyor.
Her yıl Çin'deki 560.000 yeni kolorektal kanser vakasına göre, esas olarak evre II-III kolorektal kanserli klinik hastalar (oran yaklaşık %70'tir) dinamik izleme için daha acil talebe sahiptir, daha sonra MRD dinamik izleme pazar büyüklüğü Kolorektal kanser her yıl milyonlarca insana ulaşıyor.
Araştırma sonuçlarının önemli bilimsel ve pratik öneme sahip olduğu görülebilir. Büyük ölçekli ileriye dönük klinik çalışmalar aracılığıyla, PCR bazlı kan ctDNA multigen metilasyon teknolojisinin, kolorektal kanser nüks tahmini ve nüks izleme için hem hassasiyet, hem zamanlılık hem de maliyet etkinliği ile kullanılabileceğini ve hassas ilaçların daha fazla kanser hastasına fayda sağlamasına daha iyi olanak sağladığını doğruladı. . Çalışma, erken tarama ve teşhisteki klinik uygulama değeri merkezi bir klinik çalışmayla doğrulanan, KUNY tarafından geliştirilen kolorektal kanser için çoklu gen metilasyon testi ColonAiQ®'ya dayanıyor.
2021 yılında mide-bağırsak hastalıkları alanında en iyi uluslararası dergi olan Gastroenterology (IF33.88), Fudan Üniversitesi Zhongshan Hastanesi, Fudan Üniversitesi Kanser Hastanesi ve diğer yetkili tıbbi kurumların KUNYAN Biological ile birlikte yürüttüğü çok merkezli araştırma sonuçlarını bildirdi. ColonAiQ® ChangAiQ®'nun kolorektal kanserin erken taraması ve erken teşhisinde mükemmel performansını araştırdı ve ilk olarak kolonAiQ® ChangAiQ®'nun prognoz izlemesindeki potansiyel uygulamasını araştırdı. kolorektal kanser.

Evre I-III kolorektal kanserde risk sınıflandırmasında, tedavi kararlarına rehberlik etmede ve erken nüks izlemede ctDNA metilasyonunun klinik uygulamasını daha da doğrulamak için araştırma ekibi, radikal cerrahi geçiren ve kan örnekleri toplayan evre I-III kolorektal kanserli 299 hastayı dahil etti. her takip noktası (üç ay arayla) ameliyattan önceki bir hafta içinde, ameliyattan bir ay sonra ve dinamik kan ctDNA testi için ameliyat sonrası adjuvan tedavide.
İlk olarak, ctDNA testinin kolorektal kanser hastalarında hem ameliyat öncesi hem de ameliyat sonrası erken dönemde nüks riskini tahmin edebildiği bulundu. Ameliyat öncesi ctDNA pozitif hastaların ameliyat sonrası nüks olasılığı, ameliyat öncesi ctDNA negatif hastalara göre daha yüksekti (%22,0 > %4,7). Ameliyat sonrası erken dönem ctDNA testi hâlâ nüksetme riskini öngörüyordu: Radikal rezeksiyondan bir ay sonra, ctDNA pozitif hastaların nüksetme olasılığı negatif hastalara göre 17,5 kat daha fazlaydı; ekip aynı zamanda kombine ctDNA ve CEA testinin nüks tespitinde performansı biraz artırdığını (AUC=0,849) ancak tek başına ctDNA (AUC=0,839) testiyle karşılaştırıldığında farkın anlamlı olmadığını buldu. Aradaki fark tek başına ctDNA ile karşılaştırıldığında anlamlı değildi (AUC= 0,839).
Risk faktörleriyle birlikte klinik evreleme şu anda kanser hastalarının risk sınıflandırmasının ana temelini oluşturmaktadır ve mevcut paradigmada, çok sayıda hasta hala nüksetmektedir [4] ve aşırı tedavi ve aşırı tedavi nedeniyle daha iyi sınıflandırma araçlarına acil ihtiyaç vardır. Klinikte yetersiz tedavi bir arada mevcuttur. Buna dayanarak ekip, evre III kolorektal kanserli hastaları klinik nüks risk değerlendirmesine (yüksek risk (T4/N2) ve düşük risk (T1-3N1)) ve adjuvan tedavi süresine (3/6 ay) dayalı olarak farklı alt gruplara ayırdı. Analiz, ctDNA pozitif hastalardan oluşan yüksek riskli alt gruptaki hastaların, altı ay adjuvan tedavi almaları halinde nüks oranının daha düşük olduğunu buldu; ctDNA pozitif hastaların düşük riskli alt grubunda adjuvan tedavi döngüsü ile hasta sonuçları arasında anlamlı bir fark yoktu; ctDNA-negatif hastalar ctDNA-pozitif hastalara göre önemli ölçüde daha iyi bir prognoza ve daha uzun bir ameliyat sonrası nükssüz döneme (RFS) sahipken; evre I ve düşük riskli evre II kolorektal kanser Tüm ctDNA negatif hastalarda iki yıl içinde nüksetme görülmedi; bu nedenle ctDNA'nın klinik özelliklerle entegrasyonunun risk sınıflandırmasını daha da optimize etmesi ve nüksü daha iyi tahmin etmesi bekleniyor.

Şekil 1. Kolorektal kanser nüksünün erken tespiti için POM1'de plazma ctDNA analizi
Dinamik ctDNA testinin diğer sonuçları, kesin tedaviden sonra (radikal cerrahi + adjuvan tedavi sonrası) hastalık nüksetmesi izleme aşamasında negatif ctDNA testi olan hastalarda pozitif dinamik ctDNA testi olan hastalarda nüks riskinin önemli ölçüde daha yüksek olduğunu gösterdi (Şekil 3ACD), ve ctDNA, görüntülemeden 20 aya kadar tümör nüksetmesini gösterebilir (Şekil 3B), hastalık nüksetmesinin erken tespiti ve zamanında müdahale olanağı sunar.

Şekil 2. Kolorektal kanser nüksünü saptamak için uzunlamasına kohorta dayalı ctDNA analizi

"Kolorektal kanserde çok sayıda translasyonel tıp çalışması disipline öncülük ediyor; özellikle ctDNA bazlı MRD testi, nüks riski sınıflandırmasını sağlayarak, tedavi kararlarına rehberlik ederek ve erken nüks izlemeyi sağlayarak kolorektal kanser hastalarının postoperatif yönetimini geliştirmek için büyük bir potansiyel ortaya koyuyor.

DNA metilasyonunun mutasyon tespiti yerine yeni bir MRD belirteci olarak seçilmesinin avantajı, tümör dokularının tüm genom dizilimi taramasına ihtiyaç duymaması, doğrudan kan testi için kullanılması ve normalden kaynaklanan somatik mutasyonların tespiti nedeniyle yanlış pozitif sonuçların önlenmesidir. dokular, iyi huylu hastalıklar ve klonal hematopoez.
Bu çalışma ve diğer ilgili çalışmalar, ctDNA bazlı MRD testinin, evre I-III kolorektal kanserin nüksetmesi için en önemli bağımsız risk faktörü olduğunu ve adjuvan tedavinin "yükseltilmesi" ve "düşürülmesi" de dahil olmak üzere tedavi kararlarının yönlendirilmesine yardımcı olmak için kullanılabileceğini doğrulamaktadır. MRD, evre I-III kolorektal kanser ameliyatı sonrası nüksetme açısından en önemli bağımsız risk faktörüdür.
MRD alanı, epigenetiğe (DNA metilasyonu ve fragmentomik) ve genomiğe (ultra derin hedefli dizileme veya tüm genom dizilimi) dayalı bir dizi yenilikçi, oldukça hassas ve spesifik analizlerle hızla gelişmektedir. ColonAiQ®'nun büyük ölçekli klinik çalışmalar düzenlemeye devam etmesini ve erişilebilirliği, yüksek performansı ve uygun fiyatı birleştiren ve rutin klinik uygulamada yaygın olarak kullanılabilen MRD testinin yeni bir göstergesi haline gelmesini bekliyoruz."
Referanslar
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Erken Tespit Dolaşımdaki Tümör DNA Metilasyonu Yoluyla Evre I ila III Kolorektal Kanser için Moleküler Kalıntı Hastalık ve Risk Sınıflandırması. JAMA Oncol. 20 Nisan 2023.
[2] “Çin toplumunda kolorektal kanser hastalığının yükü: son yıllarda değişti mi? , Çin Epidemiyoloji Dergisi, Cilt. 41, Sayı. 10, Ekim 2020.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, ve diğerleri. Lokalize kolon kanserinde minimal kalıntı hastalığın takibi için dolaşımdaki tümör DNA'sının hedeflenen yeni nesil dizilimi Ann Oncol. 1 Kasım 2019;30(11):1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Metastatik olmayan kolon kanseri için adjuvan tedavinin iyileştirilmesi, yeni standartlar ve bakış açıları. Kanser Tedavisi Rev. 2019;75:1-11.