Çığır açan prospektif çalışma: PCR tabanlı kan ctDNA metilasyon teknolojisi, kolorektal kanser için yeni bir MRD sürveyansı çağı açıyor

Son zamanlarda JAMA Oncology (IF 33.012), Fudan Üniversitesi Kanser Hastanesi'nden Prof. Cai Guo-ring ve Shanghai Jiao Tong Üniversitesi Tıp Fakültesi Renji Hastanesi'nden Prof. Wang Jing'in ekibi tarafından önemli bir araştırma sonucu [1] yayınladı. KUNYUAN BIOLOGY ile işbirliği: “Dolaşımdaki Tümör DNA Metilasyonu ve Risk Sınıflandırması Yoluyla Evre I ila III Kolorektal Kanser için Moleküler Rezidüel Hastalığın Erken Tespiti ve Risk Sınıflandırması)”.Bu çalışma, kolorektal kanser nüksü tahmini ve nüks izleme için PCR tabanlı kan ctDNA multigen metilasyon teknolojisini uygulayan ve mevcut MRD saptama teknolojisi yöntemlerine kıyasla daha uygun maliyetli bir teknik yol ve çözüm sağlayan dünyadaki ilk çok merkezli çalışmadır. kolorektal kanser nüksü tahmini ve izlemesinin klinik kullanımını büyük ölçüde iyileştirmek ve hasta sağkalımını ve yaşam kalitesini önemli ölçüde iyileştirmek.Çalışma ayrıca dergi ve editörleri tarafından yüksek oranda değerlendirildi ve bu sayıda önemli bir tavsiye makalesi olarak listelendi ve İspanya'dan Profesör Juan Ruiz-Bañobre ve Amerika Birleşik Devletleri'nden Profesör Ajay Goel, incelemeleri için davet edildi.Çalışma ayrıca Amerika Birleşik Devletleri'nin önde gelen biyomedikal medyası GenomeWeb tarafından da bildirildi.

Kolorektal kanser (CRC), Çin'de gastrointestinal sistemin yaygın bir malign tümörüdür.2020 Uluslararası Kanser Araştırma Ajansı (IARC) verileri, Çin'deki 555.000 yeni vakanın dünyanın yaklaşık 1/3'ünü oluşturduğunu ve insidans oranının Çin'deki yaygın kanserler arasında ikinci sıraya sıçradığını gösteriyor;286.000 ölüm, dünyanın yaklaşık 1/3'ünü oluşturuyor ve Çin'deki kanser ölümlerinin en yaygın beşinci nedeni olarak sıralanıyor.Çin'de beşinci ölüm nedeni.Tanı konulan hastalarda TNM evre I, II, III ve IV'ün sırasıyla %18,6, %42,5, %30,7 ve %8,2 olması dikkat çekicidir.Hastaların %80'den fazlası orta ve geç evrede olup, %44'ünde karaciğer ve akciğere eş zamanlı veya heterokronik uzak metastazları olan, yaşam süresini ciddi şekilde etkileyen, sakinlerimizin sağlığını tehlikeye atan, ağır sosyal ve ekonomik sorunlara yol açmaktadır. yük.Ulusal Kanser Merkezi'nin istatistiklerine göre, Çin'de kolorektal kanser tedavisinin maliyetindeki yıllık ortalama artış yaklaşık %6,9 ila %9,2'dir ve hastaların tanı konulduktan sonraki bir yıl içindeki kişisel sağlık harcamaları, toplam maliyetin %60'ını alabilir. aile geliri.Kanser hastaları hastalıktan muzdariptir ve aynı zamanda büyük ekonomik baskı altındadır [2].
Kolorektal kanser lezyonlarının yüzde doksanı cerrahi olarak çıkarılabilir ve tümör ne kadar erken tespit edilirse, radikal cerrahi rezeksiyondan sonra beş yıllık sağkalım oranı o kadar yüksek olur, ancak radikal rezeksiyondan sonra genel nüks oranı hala yaklaşık %30'dur.Çin popülasyonunda kolorektal kanserin beş yıllık sağ kalım oranları evre I, II, III ve IV için sırasıyla %90.1, %72.6, %53.8 ve %10.4'tür.
Minimal rezidüel hastalık (MRD), radikal tedaviden sonra tümör nüksünün ana nedenidir.Son yıllarda, katı tümörler için MRD saptama teknolojisi hızla ilerlemiştir ve birkaç ağır gözlemsel ve girişimsel çalışma, postoperatif MRD durumunun kolorektal kanserin postoperatif nüksetme riskini gösterebileceğini doğrulamıştır.ctDNA testi, invaziv olmayan, basit, hızlı, yüksek numune erişilebilirliği ve tümör heterojenliğinin üstesinden gelme avantajlarına sahiptir.
Kolon kanseri için ABD NCCN yönergeleri ve kolorektal kanser için Çin CSCO yönergelerinin her ikisi de, kolon kanserinde postoperatif nüks riskinin belirlenmesi ve adjuvan kemoterapi seçimi için ctDNA testinin, evre II hastalarında adjuvan tedavi kararlarına yardımcı olmak için prognostik ve prediktif bilgiler sağlayabileceğini belirtmektedir. veya III kolon kanseri.Bununla birlikte, mevcut çalışmaların çoğu, karmaşık bir sürece, uzun teslim süresine ve yüksek maliyete [3] sahip olan, kanser hastaları arasında hafif bir genellenebilirlik eksikliği ve düşük prevalansa sahip olan yüksek verimli dizileme teknolojisine (NGS) dayalı ctDNA mutasyonlarına odaklanmaktadır.
Evre III kolorektal kanser hastalarında, NGS tabanlı ctDNA dinamik izleme, tek bir ziyaret için 10.000 $'a kadar maliyetlidir ve iki haftaya kadar bekleme süresi gerektirir.Bu çalışmadaki multigen metilasyon testi ColonAiQ® ile hastalar onda bir maliyetle dinamik ctDNA takibi yaptırabiliyor ve iki gün gibi kısa bir sürede rapor alabiliyor.
Çin'de her yıl 560.000 yeni kolorektal kanser vakasına göre, esas olarak evre II-III kolorektal kanseri olan klinik hastaların (oran yaklaşık %70'tir) dinamik izleme için daha acil talebi vardır, ardından MRD dinamik izleme pazar büyüklüğü kolorektal kanser her yıl milyonlarca insana ulaşmaktadır.
Araştırma sonuçlarının önemli bilimsel ve pratik öneme sahip olduğu görülmektedir.Büyük ölçekli prospektif klinik çalışmalar yoluyla, PCR tabanlı kan ctDNA multigen metilasyon teknolojisinin, hassas tıbbın daha fazla kanser hastasına fayda sağlamasına olanak vererek hem hassasiyet, güncellik hem de maliyet etkinliği ile kolorektal kanser nüksü tahmini ve nüks izleme için kullanılabileceğini doğrulamıştır. .Çalışma, KUNY tarafından geliştirilen ve erken tarama ve tanıdaki klinik uygulama değeri merkezi bir klinik çalışma ile doğrulanan kolorektal kanser için çok genli bir metilasyon testi olan ColonAiQ®'ya dayanmaktadır.
2021'de gastrointestinal hastalıklar alanında en iyi uluslararası dergi olan Gastroenterology (IF33.88), KUNYAN Biological ile birlikte Fudan Üniversitesi Zhongshan Hastanesi, Fudan Üniversitesi Kanser Hastanesi ve diğer yetkili tıp kurumlarının çok merkezli araştırma sonuçlarını bildirdi. Kolorektal kanserin erken taranmasında ve erken teşhisinde ColonAiQ® ChangAiQ®'nun mükemmel performansı ve başlangıçta keşfedilen Ayrıca, kolorektal kanserin prognoz izlemesindeki potansiyel uygulamayı da araştırıyor.

Risk sınıflandırmasında ctDNA metilasyonunun klinik uygulamasını daha fazla doğrulamak, tedavi kararlarına rehberlik etmek ve evre I-III kolorektal kanserde erken nüks izlemeyi daha fazla doğrulamak için araştırma ekibi, radikal cerrahi geçiren ve kan örnekleri toplayan evre I-III kolorektal kanseri olan 299 hastayı dahil etti. ameliyattan bir hafta önce, ameliyattan bir ay sonra ve dinamik kan ctDNA testi için ameliyat sonrası adjuvan tedavide her takip noktası (üç ay arayla).
İlk olarak, ctDNA testinin kolorektal kanser hastalarında erken, hem ameliyat öncesi hem de ameliyat sonrası erken dönemde nüks riskini tahmin edebildiği bulundu.Ameliyat öncesi ctDNA-pozitif hastalar, ameliyat öncesi ctDNA-negatif hastalardan (%22.0 > %4.7) daha yüksek bir ameliyat sonrası nüks olasılığına sahipti.Erken postoperatif ctDNA testi, yineleme riskini tahmin etmeye devam etti: radikal rezeksiyondan bir ay sonra, ctDNA-pozitif hastalarda, negatif hastalardan 17,5 kat daha fazla nüks olasılığı vardı;ekip ayrıca, kombine ctDNA ve CEA testinin nüksü tespit etme performansını biraz iyileştirdiğini (AUC=0,849) ancak tek başına ctDNA (AUC=0,839) testine kıyasla farkın anlamlı olmadığını buldu. Fark, tek başına ctDNA ile karşılaştırıldığında anlamlı değildi (AUC= 0.839).
Risk faktörleriyle birleştirilmiş klinik evreleme, şu anda kanser hastalarının risk sınıflandırmasının ana temelidir ve mevcut paradigmada, çok sayıda hasta hala nüks etmektedir [4] ve aşırı tedavi gibi daha iyi sınıflandırma araçlarına acil bir ihtiyaç vardır. yetersiz tedavi klinikte bir arada bulunur.Buna dayanarak ekip, evre III kolorektal kanserli hastaları klinik nüks riski değerlendirmesine (yüksek risk (T4/N2) ve düşük risk (T1-3N1)) ve adjuvan tedavi süresine (3/6 ay) göre farklı alt gruplara ayırdı.Analiz, ctDNA-pozitif hastaların yüksek riskli alt grubundaki hastaların, altı aylık adjuvan tedavi almaları halinde daha düşük bir nüks oranına sahip olduğunu buldu;ctDNA pozitif hastalardan oluşan düşük riskli alt grupta, adjuvan tedavi döngüsü ile hasta sonuçları arasında anlamlı bir fark yoktu;ctDNA-negatif hastalar, ctDNA-pozitif hastalardan önemli ölçüde daha iyi bir prognoza ve daha uzun bir postoperatif nüksetmeme süresine (RFS) sahipken;evre I ve düşük riskli evre II kolorektal kanser Tüm ctDNA-negatif hastalarda iki yıl içinde nüks görülmedi;bu nedenle ctDNA'nın klinik özelliklerle entegrasyonunun risk sınıflandırmasını daha da optimize etmesi ve nüksü daha iyi tahmin etmesi bekleniyor.

Şekil 1. Kolorektal kanser nüksünün erken tespiti için POM1'de plazma ctDNA analizi
Dinamik ctDNA testinin diğer sonuçları, kesin tedaviden sonra (radikal cerrahi + adjuvan tedaviden sonra) hastalık nüksü izleme aşamasında, dinamik ctDNA testi pozitif olan hastalarda nüks riskinin, negatif ctDNA'sı olan hastalardan önemli ölçüde daha yüksek olduğunu göstermiştir (Şekil 3ACD), ve ctDNA, tümör nüksünü görüntülemeden 20 ay önceye kadar gösterebilir (Şekil 3B), hastalık nüksetmesinin erken saptanması ve zamanında müdahale imkanı sunar.

Şekil 2. Kolorektal kanser nüksünü saptamak için uzunlamasına kohorta dayalı ctDNA analizi

"Kolorektal kanserde çok sayıda translasyonel tıp çalışması disipline öncülük ediyor, özellikle ctDNA tabanlı MRD testi, nüks riskinin sınıflandırılmasını sağlayarak, tedavi kararlarına rehberlik ederek ve erken nüks izlemeyi sağlayarak kolorektal kanser hastalarının postoperatif yönetimini geliştirme konusunda büyük bir potansiyel gösteriyor.

Yeni bir MRD belirteci olarak DNA metilasyonunun mutasyon tespitine göre seçilmesinin avantajı, tümör dokularının tüm genom dizileme taramasını gerektirmemesi, doğrudan kan testi için kullanılması ve normalden kaynaklanan somatik mutasyonların tespiti nedeniyle yanlış pozitif sonuçların önlenmesidir. dokular, iyi huylu hastalıklar ve klonal hematopoez.
Bu çalışma ve diğer ilgili çalışmalar, ctDNA tabanlı MRD testinin, evre I-III kolorektal kanserin tekrarlaması için en önemli bağımsız risk faktörü olduğunu ve adjuvan tedavinin "artırılması" ve "düşürülmesi" dahil olmak üzere tedavi kararlarına rehberlik etmek için kullanılabileceğini doğrulamaktadır. MRD, evre I-III kolorektal kanser için cerrahi sonrası nüks için en önemli bağımsız risk faktörüdür.
MRD alanı, epigenetik (DNA metilasyonu ve fragmantomik) ve genomik (ultra-derin hedefli dizileme veya tüm genom dizilimi) temelli bir dizi yenilikçi, oldukça hassas ve spesifik tahlillerle hızla gelişmektedir.ColonAiQ®'nun büyük ölçekli klinik araştırmalar düzenlemeye devam etmesini ve erişilebilirlik, yüksek performans ve satın alınabilirliği birleştiren ve rutin klinik uygulamada yaygın olarak kullanılabilen yeni bir MRD testi göstergesi haline gelmesini bekliyoruz."
Referanslar
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Erken Tespit Dolaşımdaki Tümör DNA Metilasyonu Yoluyla Evre I ila III Kolorektal Kanser için Moleküler Rezidüel Hastalık ve Risk Sınıflandırmasının Değerlendirilmesi.JAMA Onkol.20 Nisan 2023.
[2] "Çin popülasyonunda kolorektal kanser hastalığının yükü: son yıllarda değişti mi?, Çin Epidemiyoloji Dergisi, Cilt.41, Sayı 10, Ekim 2020.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al.Lokalize kolon kanserinde minimal rezidüel hastalığı izlemek için dolaşımdaki tümör DNA'sının hedeflenen yeni nesil dizilimi.Ann Oncol.1 Kasım 2019;30(11):1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Metastatik olmayan kolon kanseri için adjuvan tedavinin iyileştirilmesi, yeni standartlar ve bakış açıları.Kanser Tedavisi Rev. 2019;75:1-11.