Çin'in NEJM'deki yeni oral kron ilacına ilişkin Faz III verileri, etkinliğinin Paxlovid'den daha düşük olmadığını gösteriyor

NEJM, 29 Aralık sabahının erken saatlerinde, yeni Çin koronavirüsü VV116'nın yeni bir klinik faz III çalışmasını çevrimiçi olarak yayınladı. Sonuçlar, VV116'nın klinik iyileşme süresi açısından Paxlovid'den (nematovir/ritonavir) daha kötü olmadığını ve daha az yan etkiye sahip olduğunu gösterdi.

Resim kaynağı：NEJM

Ortalama iyileşme süresi 4 gün, olumsuz olay oranı %67,4

VV116, Junsit ve Wang Shan Wang Shui iş birliğiyle geliştirilen oral bir nükleozit anti-yeni koronavirüs (SARS-CoV-2) ilacıdır ve Gilead'in remdesivir, Merck Sharp & Dohme'nin molnupiravir ve Real Biologics'in azelvudin'i ile birlikte bir RdRp inhibitörüdür.

2021 yılında, Özbekistan'da VV116'nın faz II klinik çalışması tamamlandı. Çalışmanın sonuçları, VV116 grubunun kontrol grubuna kıyasla klinik semptomları daha iyi iyileştirebildiğini ve kritik forma ilerleme ve ölüm riskini önemli ölçüde azaltabildiğini gösterdi. Bu çalışmanın olumlu sonuçlarına dayanarak, VV116 Özbekistan'da orta ila şiddetli COVID-19 hastalarının tedavisi için onaylandı ve Çin'de yurt dışında pazarlanmak üzere onaylanan ilk yeni oral koroner kalp ilacı oldu [1].

Şanghay Ruijin Hastanesi'nden Prof. Zhao Ren, Şanghay Renji Hastanesi'nden Prof. Gaoyuan ve Şanghay Ruijin Hastanesi'nden Akademisyen Ning Guang liderliğindeki bu faz III klinik çalışma[2] (NCT05341609), Omicron varyantının (B.1.1.529) neden olduğu salgın sırasında Mart-Mayıs ayları arasında Şanghay'da tamamlandı ve hafif ila orta şiddette COVID-19 hastalarının erken tedavisinde VV116'nın Paxlovid'e kıyasla etkinliğini ve güvenliğini değerlendirmeyi amaçladı. Amaç, hafif ila orta şiddette COVID-19 hastalarının erken tedavisinde VV116'nın Paxlovid'e kıyasla etkinliğini ve güvenliğini değerlendirmekti.

Resim kaynağı: Referans 2

4 Nisan - 2 Mayıs 2022 tarihleri ​​arasında, Çin'in Şanghay kentindeki yedi hastaneden katılımcıların uygunluğunu değerlendirmek amacıyla, yüksek ilerleme riski taşıyan ve hafif ila orta şiddette semptomları olan 822 yetişkin Covid-19 hastası üzerinde çok merkezli, gözlemci-kör, randomize ve kontrollü bir çalışma yürütüldü. Sonuç olarak, 771 katılımcıya oral ilaç olarak VV116 (1. gün 12 saatte bir 384 mg 600 mg ve 2-5. günler 12 saatte bir 300 mg) veya Paxovid (5 gün boyunca 12 saatte bir 387 mg 300 mg nimatuvir + 100 mg ritonavir) verildi.

Bu klinik çalışmanın sonuçları, hafif ila orta şiddetteki COVID-19 için VV116 ile erken tedavinin, klinik protokol tarafından öngörülen birincil son noktayı (kalıcı klinik iyileşmeye kadar geçen süre) karşıladığını gösterdi: klinik iyileşmeye kadar geçen ortanca süre VV116 grubunda 4 gün, Paxlovid grubunda ise 5 gündü (tehlike oranı 1,17; %95 GA 1,02 ila 1,36; alt sınır >0,8).

Klinik iyileşme süresinin korunması

Birincil ve ikincil etkililik son noktaları (popülasyonun kapsamlı analizi)

Resim kaynağı: Referans 2

Güvenlik açısından, 28 günlük takipte VV116 alan katılımcılarda Paxlovid alanlara göre (%77,3) daha az advers olay (%67,4) bildirildi ve 3./4. derece advers olayların görülme sıklığı VV116'da (%2,6) Paxlovid'e (%5,7) göre daha düşüktü.

Olumsuz olaylar (güvenli kişiler)

Resim kaynağı: Referans 2

Tartışmalar ve sorular

Juniper, 23 Mayıs 2022'de hafif ila orta şiddette COVID-19'un erken tedavisi için VV116'nın PAXLOVID'e karşı Faz III kayıt klinik çalışmasının (NCT05341609) birincil çalışma son noktasına ulaştığını açıkladı.

Resim kaynağı: Referans 1

Denemenin ayrıntıları henüz belli olmadığında, Faz III çalışmasını çevreleyen tartışma iki yönlüydü: birincisi, tek kör bir çalışmaydı ve plasebo kontrolü olmadığı için ilacı tamamen nesnel olarak değerlendirmenin zor olacağından endişe ediliyordu; ikincisi, klinik son noktalarla ilgili sorular vardı.

Juniper için klinik dahil etme kriterleri (i) yeni taç testi için pozitif sonuçlar, (ii) bir veya daha fazla hafif veya orta şiddette COVID-19 semptomu ve (iii) ölüm de dahil olmak üzere şiddetli COVID-19 riski yüksek hastalardır. Ancak, tek birincil klinik sonlanım noktası 'sürekli klinik iyileşmeye kadar geçen süredir'.

Duyurudan hemen önce, 14 Mayıs'ta Juniper, klinik birincil son noktalardan biri olan "ciddi hastalığa veya ölüme dönüşüm oranı"nı [3] kaldırarak klinik son noktaları revize etmişti.

Resim kaynağı: Referans 1

Yayımlanan çalışmada bu iki temel çekişme noktası ayrıca özel olarak ele alınmıştır.

Omicron'un ani salgını nedeniyle, Paxlovid için plasebo tablet üretimi, çalışmanın başlamasından önce tamamlanmamıştı ve bu nedenle araştırmacılar, çift kör, çift sahte bir tasarım kullanarak bu çalışmayı yürütemediler. Klinik çalışmanın tek kör yönüne gelince, Juniper, protokolün düzenleyici otoritelerle iletişim kurulduktan sonra yürütüldüğünü ve tek kör tasarımın, çalışmanın sonunda nihai veritabanı kilitlenene kadar ne araştırmacının (çalışma son noktasının değerlendiricisi dahil) ne de sponsorun spesifik terapötik ilaç dağılımını bilemeyeceği anlamına geldiğini belirtti.

Son analiz zamanına kadar, deneye katılanların hiçbiri ölüm veya ciddi bir Covid-19 olayına ilerleme yaşamamıştı, bu nedenle VV116'nın ciddi veya kritik Covid-19'a veya ölüme ilerlemeyi önlemedeki etkinliği hakkında herhangi bir sonuca varılamaz. Veriler, randomizasyondan Covid-19 ile ilişkili hedef semptomların sürekli gerilemesine kadar tahmini medyan sürenin her iki grupta da 7 gün (95% CI, 7 ila 8) olduğunu gösterdi (tehlike oranı, 1,06; %95 CI, 0,91 ila 1,22) [2]. Başlangıçta deneyin sonundan önce belirlenen 'ciddi hastalığa veya ölüme dönüşüm oranı' birincil sonlanım noktasının neden kaldırıldığını açıklamak zor değil.

18 Mayıs 2022'de Emerging Microbes & Infections dergisi, Omicron varyantı ile enfekte olmuş hastalarda VV116'nın ilk klinik denemesinin sonuçlarını yayınladı [4], 136 doğrulanmış yatan hasta ile açık, prospektif bir kohort çalışması.

Çalışmadan elde edilen veriler, ilk pozitif nükleik asit testlerinden sonraki 5 gün içinde VV116 kullanan Omicron enfeksiyonlu hastaların nükleik asit gerileme süresinin 8,56 gün olduğunu, kontrol grubunda ise bu sürenin 11,13 gün olduğunu göstermiştir. Bu çalışma kapsamında semptomatik hastalara VV116 uygulanması (ilk pozitif nükleik asit testinden sonraki 2-10 gün), tüm hastalarda nükleik asit gerileme süresini kısaltmıştır. İlaç güvenliği açısından, VV116 tedavi grubunda ciddi bir yan etki gözlenmemiştir.

Resim kaynağı: Referans 4

VV116 üzerinde devam eden üç klinik çalışma bulunmaktadır; bunlardan ikisi hafif ila orta şiddette COVID-19 üzerine yapılan faz III çalışmalardır (NCT05242042, NCT05582629). Orta ila şiddetli COVID-19 için yapılan diğer çalışma ise, VV116'nın standart tedaviye kıyasla etkinliğini ve güvenliğini değerlendiren uluslararası, çok merkezli, randomize, çift kör bir faz III klinik çalışmadır (NCT05279235). Juniper tarafından yapılan duyuruya göre, ilk hasta Mart 2022'de çalışmaya dahil edilmiş ve doz uygulanmıştır.

Resim kaynağı:clinicaltrials.gov

Referanslar：

[1]Junshi Biotech: Hafif ila orta şiddette COVID-19'un erken tedavisi için VV116 ile PAXLOVID'in karşılaştırıldığı Faz III kayıtlı klinik çalışmasının ana son noktasına ilişkin duyuru

[2]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208822?query=featured_home[3]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT05341609[4] Ensi Ma, Jingwen Ai, Yi Zhang, Jianming Zheng, Xiaogang Gao, Junming Xu, Hao Yin, Zhiren Fu, Hao Xing, Li Li, Liying Sun, Heyu Huang, Quanbao Zhang, Linlin Xu, Yanting Jin, Rui Chen, Guoyue Lv, Zhijun Zhu, Wenhong Zhang, Zhengxin Wang. (2022) 1881 karaciğer nakli alıcısı arasında Omicron enfeksiyonları profili ve aşılama durumu: çok merkezli retrospektif bir grup. Ortaya Çıkan Mikroplar ve Enfeksiyonlar 11:1, sayfalar 2636-2644.