Çin'in NEJM'deki yeni oral kron ilacına ilişkin Faz III verileri, etkinliğinin Paxlovid'den daha düşük olmadığını gösteriyor

29 Aralık'ın erken saatlerinde NEJM, yeni Çin koronavirüsü VV116'nın yeni bir klinik faz III çalışmasını çevrimiçi olarak yayınladı. Sonuçlar, VV116'nın klinik iyileşme süresi açısından Paxlovid'den (nematovir/ritonavir) daha kötü olmadığını ve daha az yan etkiye sahip olduğunu gösterdi.

Resim kaynağı：NEJM

Ortanca iyileşme süresi 4 gün, olumsuz olay oranı %67,4

VV116, Junsit ve Wang Shan Wang Shui iş birliğiyle geliştirilen oral bir nükleozid anti-yeni koronavirüs (SARS-CoV-2) ilacıdır ve Gilead'in remdesivir, Merck Sharp & Dohme'nin molnupiravir ve Real Biologics'in azelvudiniyle birlikte bir RdRp inhibitörüdür.

2021 yılında, Özbekistan'da VV116'nın II. faz klinik çalışması tamamlandı. Çalışmanın sonuçları, VV116 grubunun kontrol grubuna kıyasla klinik semptomları daha iyi iyileştirebileceğini ve kritik forma ilerleme ve ölüm riskini önemli ölçüde azaltabileceğini gösterdi. Bu çalışmanın olumlu sonuçlarına dayanarak, VV116 Özbekistan'da orta ila şiddetli COVID-19'lu hastaların tedavisi için onaylandı ve Çin'de denizaşırı pazarlanmak üzere onaylanan ilk yeni oral koroner ilaç oldu [1].

Şanghay Ruijin Hastanesi'nden Prof. Zhao Ren, Şanghay Renji Hastanesi'nden Prof. Gaoyuan ve Şanghay Ruijin Hastanesi'nden Akademisyen Ning Guang liderliğindeki bu faz III klinik çalışma[2] (NCT05341609), Mart ayından Mayıs ayına kadar Şanghay'da Omicron varyantının (B.1.1.529) neden olduğu salgın sırasında tamamlandı ve hafif ila orta şiddette COVID-19'lu hastaların erken tedavisinde VV116'nın Paxlovid'e kıyasla etkinliğini ve güvenliğini değerlendirmeyi amaçladı. Amaç, hafif ila orta şiddette COVID-19'lu hastaların erken tedavisinde VV116'nın Paxlovid'e kıyasla etkinliğini ve güvenliğini değerlendirmekti.

Resim kaynağı: Referans 2

4 Nisan - 2 Mayıs 2022 tarihleri ​​arasında, Çin'in Şanghay kentindeki yedi hastaneden katılımcıların uygunluğunu değerlendirmek amacıyla, yüksek ilerleme riski taşıyan ve hafif ila orta şiddette semptomları olan 822 yetişkin Covid-19 hastası üzerinde çok merkezli, gözlemci-kör, randomize, kontrollü bir çalışma yürütüldü. Sonuç olarak, 771 katılımcıya oral ilaç olarak ya VV116 (1. günde 12 saatte bir 384, 600 mg ve 2-5. günlerde 12 saatte bir 300 mg) ya da Paxovid (5 gün boyunca 12 saatte bir 387, 300 mg nimatuvir + 100 mg ritonavir) verildi.

Bu klinik çalışmanın sonuçları, hafif ila orta şiddette COVID-19 için VV116 ile erken tedavinin, klinik protokol tarafından öngörülen birincil son noktayı (kalıcı klinik iyileşmeye kadar geçen süre) karşıladığını gösterdi: klinik iyileşmeye kadar geçen ortanca süre VV116 grubunda 4 gün, Paxlovid grubunda ise 5 gündü (tehlike oranı 1,17; %95 GA 1,02-1,36; alt sınır >0,8).

Klinik iyileşme süresinin korunması

Birincil ve ikincil etkinlik son noktaları (popülasyonun kapsamlı analizi)

Resim kaynağı: Referans 2

Güvenlik açısından, VV116 alan katılımcılar 28 günlük takipte Paxlovid alanlara kıyasla (%77,3) daha az yan etki bildirdi (%67,4) ve 3./4. derece yan etki insidansı VV116 için (%2,6) Paxlovid için (%5,7) daha düşüktü.

Olumsuz olaylar (güvenli kişiler)

Resim kaynağı: Referans 2

Tartışmalar ve sorular

Juniper, 23 Mayıs 2022'de hafif ila orta şiddette COVID-19'un erken tedavisi için VV116'nın PAXLOVID'e karşı Faz III kayıt klinik çalışmasının (NCT05341609) birincil çalışma son noktasına ulaştığını açıkladı.

Resim kaynağı: Referans 1

Denemenin ayrıntılarının henüz bilinmediği bir dönemde, Faz III çalışması etrafındaki tartışma iki yönlüydü: birincisi, tek kör bir çalışmaydı ve plasebo kontrolü bulunmadığından ilacı tamamen nesnel olarak değerlendirmenin zor olacağından endişe ediliyordu; ikincisi, klinik son noktalarla ilgili sorular vardı.

Juniper için klinik dahil etme kriterleri şunlardır: (i) yeni taç testi için pozitif sonuçlar, (ii) bir veya daha fazla hafif veya orta dereceli COVID-19 semptomu ve (iii) ölüm dahil olmak üzere şiddetli COVID-19 riski yüksek hastalar. Ancak, tek birincil klinik son nokta 'sürdürülebilir klinik iyileşme süresi'dir.

Duyurudan hemen önce, 14 Mayıs'ta Juniper, klinik birincil son noktalardan biri olan "ciddi hastalığa veya ölüme dönüşüm oranı"nı [3] kaldırarak klinik son noktaları revize etmişti.

Resim kaynağı: Referans 1

Yayımlanan çalışmada bu iki temel çekişme noktası ayrıca özel olarak ele alınmıştır.

Omicron'un ani salgını nedeniyle, Paxlovid için plasebo tabletlerinin üretimi deneme başlamadan önce tamamlanmamıştı ve bu nedenle araştırmacılar bu denemeyi çift kör, çift sahte bir tasarım kullanarak yürütemediler. Klinik denemenin tek kör yönüne gelince, Juniper protokolün düzenleyici otoritelerle iletişim kurulduktan sonra yürütüldüğünü ve tek kör tasarımın, araştırmacının (çalışma son noktasının değerlendiricisi dahil) veya sponsorun, çalışmanın sonunda nihai veritabanı kilitlenene kadar spesifik terapötik ilaç tahsisini bilemeyeceği anlamına geldiğini söyledi.

Son analiz zamanına kadar, denemeye katılanların hiçbiri ölüm veya ciddi bir Covid-19 olayına ilerleme yaşamamıştı, bu nedenle VV116'nın ciddi veya kritik Covid-19'a veya ölüme ilerlemeyi önlemedeki etkinliği hakkında hiçbir sonuca varılamaz. Veriler, randomizasyondan Covid-19 ile ilişkili hedef semptomların sürekli gerilemesine kadar tahmini medyan sürenin her iki grupta da 7 gün (95% CI, 7 ila 8) olduğunu gösterdi (tehlike oranı, 1,06; %95 CI, 0,91 ila 1,22) [2]. Başlangıçta denemenin sonundan önce belirlenen 'ciddi hastalığa veya ölüme dönüşüm oranı' birincil sonlanım noktasının neden kaldırıldığını açıklamak zor değil.

18 Mayıs 2022'de Emerging Microbes & Infections dergisi, Omicron varyantıyla enfekte hastalarda VV116'nın ilk klinik denemesinin sonuçlarını yayınladı [4], 136 doğrulanmış yatan hastayla yapılan açık, prospektif bir kohort çalışması.

Çalışmadan elde edilen veriler, ilk pozitif nükleik asit testlerinden sonraki 5 gün içinde VV116 kullanan Omicron enfeksiyonlu hastaların nükleik asit gerileme süresinin 8,56 gün olduğunu, kontrol grubundaki 11,13 günden daha az olduğunu gösterdi. Bu çalışmanın zaman dilimi içinde (ilk pozitif nükleik asit testinden sonraki 2-10 gün) semptomatik hastalara VV116 uygulanması, tüm hastalarda nükleik asit gerileme süresini azalttı. İlaç güvenliği açısından, VV116 tedavi grubunda ciddi bir yan etki gözlenmedi.

Resim kaynağı: Referans 4

VV116 üzerinde devam eden üç klinik çalışma bulunmaktadır, bunlardan ikisi hafif ila orta şiddette COVID-19 üzerine faz III çalışmalarıdır (NCT05242042, NCT05582629). Orta ila şiddetli COVID-19 için diğer çalışma, VV116'nın standart tedaviye kıyasla etkinliğini ve güvenliğini değerlendirmek için uluslararası çok merkezli, randomize, çift kör faz III klinik çalışmasıdır (NCT05279235). Juniper'ın duyurusuna göre, ilk hasta Mart 2022'de kaydedildi ve doz verildi.

Resim kaynağı:clinicaltrials.gov

Referanslar：

[1]Junshi Biotech: Hafif ila orta şiddette COVID-19'un erken tedavisi için VV116'nın PAXLOVID'e karşı Faz III kayıtlı klinik çalışmasının ana son noktasına ilişkin duyuru

[2]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208822?query=featured_home[3]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT05341609[4] Ensi Ma, Jingwen Ai, Yi Zhang, Jianming Zheng, Xiaogang Gao, Junming Xu, Hao Yin, Zhiren Fu, Hao Xing, Li Li, Liying Sun, Heyu Huang, Quanbao Zhang, Linlin Xu, Yanting Jin, Rui Chen, Guoyue Lv, Zhijun Zhu, Wenhong Zhang, Zhengxin Wang. (2022) 1881 karaciğer nakli alıcısı arasında Omicron enfeksiyonları profili ve aşılama durumu: çok merkezli retrospektif bir grup. Ortaya Çıkan Mikroplar ve Enfeksiyonlar 11:1, sayfalar 2636-2644.